Más allá del gen: Abordaje de la neuroinflamación en la enfermedad de Huntington

Dr. Rajeev Kumar: Es un placer estar aquí. Gracias.

Dra. Sarah Camargos: Si bien la enfermedad de Huntington (EH) es causada por una mutación genética bien definida, cada vez se reconoce más que la neuroinflamación puede contribuir a la progresión de la enfermedad. [00:01:00] ANX005 es un anticuerpo monoclonal dirigido contra C1q, un componente de la vía del complemento. ¿Podría explicar brevemente por qué el sistema del complemento es relevante en la enfermedad de Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Gracias por la pregunta. El sistema del complemento es algo que la mayoría de nosotros aprendimos en la facultad de medicina y solemos considerar como parte de la respuesta inmunitaria a las infecciones. Marca los patógenos y las células dañadas para su eliminación. Pero en el cerebro, se produce localmente y tiene una función bastante diferente.

Durante el desarrollo normal, las proteínas del complemento, especialmente C1q en la cima de la cascada, marcan las sinapsis sobrantes para que la microglía pueda podarlas, lo cual es saludable y forma parte de cómo el cerebro refina los circuitos cerebrales normales. Sin embargo, en la enfermedad de Huntington, el sistema de poda parece reactivarse patológicamente, y existe un trabajo preclínico realmente importante, especialmente el artículo de Wilton y colegas de Nature Medicine de 2023, que demuestra que en los modelos de Huntington, C1q marca las sinapsis corticoestriatales [00:02:00].

Luego, la microglía las elimina, y entonces se pierden las conexiones tempranamente, lo que coincide con los primeros síntomas de la enfermedad de Huntington. Esto se ve reforzado por la evidencia post mortem en humanos, ya que observamos que en los cerebros de pacientes con esta enfermedad se observa una sobreexpresión de componentes del complemento clásico en la sinapsis. De hecho, en pacientes, los marcadores de activación del complemento en el líquido cefalorraquídeo, como el C4a, están elevados, y esta elevación se correlaciona con la progresión y la etapa de la enfermedad.

Por lo tanto, existen pruebas mecanicistas de que el complemento no es simplemente un mero espectador de la neuroinflamación, sino que en realidad podría ser un factor determinante de la poda sináptica aberrante e impulsar la progresión de la enfermedad en muchos pacientes.

Dra. Sarah Camargos: Para los médicos que no son inmunólogos, ¿qué significa la inhibición de C1q en términos prácticos? ¿Por qué se seleccionó C1q como objetivo terapéutico?

Dr. Rajeev Kumar: Claro. En términos prácticos, la cascada del complemento es una reacción en cadena, [00:03:00] y C1q está en la cima. Es la molécula de reconocimiento. Una vez que se une a un objetivo, todo sucede en cascada. Y ANX005 es un anticuerpo monoclonal que se une a C1q para evitar que inicie la cascada. Ahora bien, queremos empezar desde arriba en lugar de desde abajo por dos razones.

Primero, si bloqueas C1q, evitas el marcaje sináptico en su origen. En lugar de intentar eliminar todo después de que el marcaje ya se haya producido y el daño ya esté presente, puedes prevenirlo. Y segundo, es bastante selectivo. El sistema del complemento tiene múltiples ramificaciones. Tiene la vía clásica del complemento, pero también las vías alternativa y de las lectinas, que convergen más adelante en C3.

Entonces, al bloquear C3, se desactiva toda la actividad mediada por el complemento, lo que podría aumentar el riesgo de infección. Al bloquear solo la vía clásica del complemento, dejamos intactas las demás áreas y atacamos el proceso patológico que creemos que es la poda patológica, dejando intactas la vía alternativa y la actividad de vigilancia basal.

Esperemos que eso quede bastante [00:04:00] claro. Queremos lograr el marcaje sináptico y prevenir el ciclo neuroinflamatorio más amplio.

Dra. Sarah Camargos: Entonces, ¿se reducen los efectos no deseados, verdad? Haciendo esto.

Dr. Rajeev Kumar: Sí. Y de hecho, en nuestro estudio y en estudios posteriores a gran escala, muchos de los cuales se han realizado con este ANX-003, que ahora tiene un nombre curioso: Tanruprubart. Sí, ese es el nombre porque está siendo evaluado por la FDA y la Asociación Médica Europea para su aprobación para el síndrome de Guillain-Barré.

Por este motivo, no hemos observado infecciones graves relacionadas con esta supresión de la actividad del complemento mediante la inhibición de C1q. Así que se trata de una buena medida de seguridad.

Dra. Sarah Camargos: Su estudio informa sobre el producto de edad CAG o puntuación CAP. ¿Podría explicar qué representa esta medida al estudiar a participantes y participantes preclínicos con enfermedad de Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Claro. Bueno, el producto de edad CAP o CAG es una forma de capturar la exposición acumulada a lo largo de la vida a los efectos tóxicos de la huntingtina mutante como un solo número [00:05:00]. Entonces, la idea es que la carga de la enfermedad depende del grado de expansión de la repetición CAG. La repetición más larga es más tóxica y causa la enfermedad antes, y cuánto tiempo ha vivido la persona expuesta a ella.

Así que el CAP multiplica estos factores. La duración, la gravedad de la expansión multiplicada por la edad, y si supera un umbral, entonces normalmente se presentan síntomas. Es como los paquetes-año en el tabaquismo. Bastante sencillo. Y, de hecho, esta es una buena manera de seleccionar a nuestra población de pacientes que se manifiestan precozmente o que se encuentran en una fase presintomática tardía, y realmente dentro del período en el que creemos que podemos medir la progresión en un estudio relativamente corto y seleccionar a los pacientes que probablemente se beneficien de la terapia.

Dra. Sarah Camargos: Por favor, explíquenos los resultados y las evaluaciones de su estudio.

Dr. Rajeev Kumar: Claro. Este es un estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo de fase 1b. Todos recibieron el fármaco activo. No hubo placebo. Inscribimos a veintiocho pacientes. [00:06:00] De nuevo, el noventa por ciento presentaba síntomas manifiestos y el diez por ciento síntomas premanifiestos tardíos. Todos fueron confirmados genéticamente y conservaron la función. Por lo tanto, la puntuación de independencia fue de al menos ochenta sobre cien.

Inicialmente, los pacientes recibieron una infusión de carga prolongada de veintiún horas, administrada lentamente para reducir el potencial de efectos adversos, lo cual podemos analizar hoy en detalle. El paciente recibió una segunda dosis, administrada más rápidamente, entre el quinto y el sexto día, y a partir de la segunda semana del grupo de intervención, recibió una infusión cada dos semanas hasta la semana veintidós.

Posteriormente, los pacientes fueron sometidos a un seguimiento continuo para detectar efectos adversos y evaluar la eficacia, así como los marcadores farmacocinéticos y farmacodinámicos en las semanas veinticuatro, veintiocho y treinta y seis. Por lo tanto, tuvieron un período de tratamiento de doce semanas, veinticuatro semanas, y luego, entre las semanas veinticuatro y treinta y seis, un período de doce semanas sin tratamiento.

Y eso fue bastante interesante. Y los objetivos principales, por supuesto, eran la seguridad y la tolerabilidad, la farmacocinética del fármaco en suero y LCR. Y luego [00:07:00] queremos buscar marcadores farmacodinámicos de interacción con el objetivo, niveles de C1q, marcadores del complemento posteriores como C4a, C3, C3a, además de NfL como marcador de daño de neurofilamentos.

También realizamos una actividad clínica exploratoria, que resultó bastante interesante. Evaluamos la Escala Unificada Compuesta de Calificación de Huntington (cUHDRS) y sus componentes. Esta incluye la puntuación de Capacidad Funcional Total, la puntuación de Modalidad de Dígitos y Símbolos, la prueba de lectura de palabras de Stroop y, por supuesto, la puntuación Motora Total.

La escala CUHDRS es una puntuación compuesta que integra todas estas medidas funcionales motoras y cognitivas en una sola medida, y se correlaciona bien con el deterioro funcional y la atrofia cerebral. Si bien no realizamos pruebas de imagen en este estudio, es algo que sin duda estamos considerando para un estudio de seguimiento.

Dra. Sarah Camargos: ¿Y cuáles fueron los hallazgos más importantes en cuanto a seguridad y participación del público objetivo?

Dr. Rajeev Kumar: Claro. Hablemos primero de la interacción con el objetivo [00:08:00]. Logramos la saturación completa de C1q en suero y LCR desde el principio, en las primeras mediciones, que son a las seis semanas. Esta interacción con el objetivo se mantuvo durante todo el período de tratamiento y luego disminuyó gradualmente en el período sin tratamiento. Los niveles del fármaco en el LCR fueron bajos, solo del 2 al 25 por ciento.

Y eso es precisamente lo que cabría esperar de un anticuerpo monoclonal administrado por vía intravenosa. Sin embargo, la cantidad suficiente atravesó la barrera hematoencefálica como para observar una interacción farmacodinámica. Resulta bastante interesante que, al alcanzar la saturación completa de C1q, se desencadena una interacción con la diana, que consiste en que la saturación de C1q provoca una escisión autolimitada en fase fluida de C4a.

Esto no está en la superficie del tejido, por lo que no es dañino. Y por lo tanto es un marcador. Y esto es probablemente responsable de algunas de las reacciones relacionadas con la infusión, de las que hablaré en un segundo. Y luego también vimos reducciones significativas en [00:09:00] marcadores posteriores de la activación del complemento, como CSF, C3 y C3a.

Estas mejoras en los marcadores del complemento persistieron durante el período posterior al tratamiento. En cuanto a la seguridad, hay dos aspectos principales. Primero, al administrar el fármaco, todos los pacientes presentan una reacción relacionada con la infusión, lo cual resulta bastante interesante y llamativo. Por eso, la primera infusión es tan prolongada: veintiún horas para administrar el fármaco.

Sí. Así que de la noche a la mañana. No es fácil, porque si se procede con calma, la reacción es menos grave, y se administran medicamentos previos como bloqueadores H1 y H2, paracetamol y corticosteroides. Esto reduce la gravedad de la reacción, que suele ser una erupción maculopapular.

Y produce picazón, prurito y algunas personas presentan enrojecimiento. Estos síntomas son bastante manejables. No son graves. La mayoría de los pacientes presentan reacciones de grado uno o dos, y desaparecen. Y lo interesante es que esto parece ser una [00:10:00] pseudoalergia relacionada con la activación del complemento que ocurre. Recuerden la reacción de fase fluida que mencioné, una reacción de C4 a C4a, se libera otro anafilactoide, no mediada por IgE.

De hecho, una vez que se alcanza la saturación completa de C1q, que ocurre con la primera dosis, no se observa con las dosis posteriores. Por eso, las siguientes dosis se pueden administrar mucho más rápido, ya que la activación de C1q ya está completa. No se producen reacciones relacionadas con la infusión. Esto es realmente interesante y encaja perfectamente con el mecanismo de acción.

Otro aspecto importante en materia de seguridad son los efectos adversos que surgen durante el tratamiento, algunos de los cuales pueden ser graves. Observamos un fenómeno autoinmune en pacientes con niveles elevados de ANA al inicio del estudio. Un paciente desarrolló un síndrome similar al lupus, otro, rumiación y otro, anemia hemolítica autoinmune.

Todos estos casos se resolvieron suspendiendo la terapia y/o tratando — Por ejemplo, el paciente que tenía el síndrome similar al lupus fue tratado con esteroides e hidroxicloroquina. Esto no es sorprendente porque hay evidencia que sugiere que los pacientes que tienen una deficiencia de componentes tempranos del complemento, como C1q, pueden desarrollar lupus.

Esto predispone a ello. Para futuros estudios, necesitamos un control más riguroso de los ANA y, posiblemente, excluir a los pacientes con ANA positivo, además de un seguimiento continuo para detectar posibles fenómenos autoinmunes. Dado que este fue un estudio corto, los pacientes solo recibieron el fármaco durante veinticuatro semanas. Es posible que se presenten más fenómenos autoinmunes con una supresión más crónica, y esto es algo que debe evaluarse en estudios de fase tres más prolongados.

Dra. Sarah Camargos: Sí, pero recuerdo que usted midió el anticuerpo ANA en todos ellos al inicio y era inferior a 160.

Dr. Rajeev Kumar: Sí. Las tres personas que dieron positivo, incluso con títulos relativamente bajos, pueden inducir o predisponer a esto. Así que solo se da en esos tres pacientes. Por lo tanto, parece ser un marcador claro. Y esto debe tenerse en cuenta, creo, a medida que el uso de este fármaco se generalice, por ejemplo, en el síndrome de Guillain-Barré o potencialmente en otras enfermedades neurodegenerativas donde la neuroinflamación puede desempeñar un papel determinante.

Dra. Sarah Camargos: ¿Hubo algún biomarcador que pareciera particularmente prometedor para futuros ensayos?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, fue muy interesante porque descubrimos que el nivel basal de activación del complemento o la actividad del complemento, medida por la relación C4a/C4, parecía predecir la respuesta al tratamiento. El C4a es un marcador de la actividad de la vía clásica del complemento α, y se encuentra elevado en pacientes con enfermedad de Huntington manifiesta.

Como mencioné antes, parece estar asociado con la progresión y el estadio de la enfermedad. Por lo tanto, si estratificamos a los pacientes que tienen una mayor proporción de C4a a C4 y la comparamos con la proporción más baja, podemos observar una diferencia. Los pacientes que tenían la proporción más alta, aparentemente con mayor inflamación neuronal o activación del complemento, [00:13:00] parecieron mostrar el beneficio clínico.

Podríamos usar esa información para estratificar un ensayo posterior y, posiblemente, enriquecer nuestra población para ensayos subsiguientes. Los marcadores de activación del objetivo, como el aumento de C4a y la supresión de C3a, C y C3, resultaron valiosos. Confirmaron que el fármaco cumple su función: actúa sobre el objetivo, se activa y tiene un efecto duradero en la supresión de la activación del complemento.

Algo que nos decepcionó fue la luz del neurofilamento. Se mantuvo bastante estable. En realidad, diría que no aportó información relevante. Es un estudio corto, de solo veinticuatro semanas. Sabemos que en la enfermedad de Huntington existe una gran variabilidad interindividual en los niveles de NfL.

El rango dinámico de NfL es bastante bajo en la enfermedad de Huntington, a diferencia de la ELA, donde puede ser bastante marcado. Además, existen algunas terapias, por ejemplo, en la ELA, que han demostrado que los niveles de NfL pueden suprimirse. No observamos eso aquí. Es algo que debemos considerar en un estudio más amplio y prolongado, y me hace pensar que debemos confiar más en las mediciones de imágenes de resonancia magnética volumétrica como marcador secundario de resultados cuando realicemos un ensayo de fase III doble ciego controlado con placebo.

Dra. Sarah Camargos: Bien. Si bien este es principalmente un estudio de seguridad, ¿hubo alguna señal clínica que les resultara alentadora, especialmente en este subconjunto de pacientes con la relación C4/C4a?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, por supuesto. Esta mayor actividad basal del complemento, como usted dijo, en aquellas personas que tuvieron estabilización o mejoría durante el período de tratamiento de veinticuatro semanas, y esto se mantuvo durante el período sin tratamiento, mientras que el grupo de menor actividad disminuyó prácticamente en paralelo con la cohorte de historia natural tomada, por ejemplo, del estudio TRACK-HD.

Y, si se observan los pacientes con mayor actividad del complemento, aproximadamente el 75% de ellos mejoraron, mientras que solo el 36% de los que tenían menor actividad del complemento mejoraron. Y esto fue bastante uniforme en todas las medidas funcionales, cognitivas [00:15:00] y también en las funciones motoras.

Eso es positivo. Se observó mejoría en la sexta semana, lo que sugiere que no se trata de una supresión de la neurodegeneración, sino de un posible rescate de neuronas y sinapsis disfuncionales, pero aún no muertas, mediante la eliminación de C1q de dichas sinapsis. Esas sinapsis afectadas, como las llamaremos, se volvieron más funcionales y se produjo una mejoría sintomática.

Necesitamos observar qué sucede con la terapia a largo plazo en cuanto a la posible supresión de la neurodegeneración secundaria. Pero creo que debemos ser claros y honestos. Este fue un estudio pequeño, abierto, de un solo grupo, sin placebo, y el análisis de respuesta que indiqué entre la actividad alta y baja del complemento fue un análisis post hoc.

Aunque los investigadores, los pacientes y el patrocinador desconocían el tratamiento asignado, ya que este análisis no se realizó hasta después de finalizado el estudio, esto me da confianza. Además, los efectos en las diferentes medidas clínicas fueron bastante uniformes, lo que me infunde aún más confianza.

Pero, [00:16:00] es un estudio pequeño. Las consideraciones estadísticas indican que, nominalmente, fue estadísticamente significativo. Realizamos muchas comparaciones estadísticas y no se aplicó ninguna corrección para comparaciones múltiples. Por lo tanto, debemos ser honestos y reconocer las limitaciones de nuestro estudio, pero sin duda es un excelente estudio generador de hipótesis.

Esto nos da la confianza necesaria para seguir adelante con un estudio realmente importante. Sin embargo, esto ayudó a demostrar el concepto biológico.

Dra. Sarah Camargos: ¿Y cree que la inhibición del complemento podría aplicarse también a las etapas posteriores de la enfermedad, y no solo a la fase inicial de la enfermedad de Huntington?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, creo que ciertamente es posible. Pero, la forma en que esto funciona sugiere que deberíamos ir antes. De hecho, incluso a la etapa presintomática porque sabemos que hay depósito temprano de complemento. Tenemos muchas sinapsis y muchas neuronas que potencialmente podemos preservar. Y las mejoras sintomáticas tempranas sugieren que podemos rescatar neuronas viables y enfermas, pero aún no muertas [00:17:00]. Así que queremos predecirlas antes de la pérdida de sinapsis y neuronas. Ahora bien, eso no significa que no podamos tener necesariamente una interacción útil en la enfermedad en etapas posteriores, pero todo esto sugiere que probablemente deberíamos ir antes en lugar de después. Creo que queremos usar ahora el ISS para reclutar pacientes en varias etapas diferentes, a medida que se desarrolla esta terapia. Pero creo que el primer ensayo grande controlado con placebo debe hacerse en pacientes que tengan enfermedad sintomática temprana o enfermedad premanifiesta tardía. Ya sabes, ISS etapa tres temprana, etapa dos, etapa uno tardía.

Dra. Sarah Camargos: ¿El sistema del complemento es principalmente un marcador de neurodegeneración en curso, o cree que impulsa activamente la progresión de la enfermedad?

Dr. Rajeev Kumar: Creo que hay bastante evidencia de que en realidad es un impulsor en lugar de un mero espectador, por así decirlo. Si observamos la evidencia preclínica, en modelos de Huntington, si bloqueamos C1q, se preservan las sinapsis y se corrigen los déficits cognitivos. Y podemos ver que la activación del complemento y [00:18:00] la focalización sináptica ocurren antes, y la pérdida de sinapsis parece ocurrir antes, no solo como una huella tardía.

Además, observamos que los pacientes con mayor activación del complemento fueron los que respondieron al tratamiento. Esto sugiere que, en realidad, forma parte de la causalidad y no se trata solo de un biomarcador. Nuestro estudio aporta argumentos más sólidos para afirmar que el complemento impulsa la progresión de la enfermedad, pero sin duda debemos confirmarlo en un estudio más amplio y de mayor duración. 

Dra. Sarah Camargos: Por supuesto. ¿Cuál sería el siguiente paso para saber si este enfoque realmente modifica la progresión de la enfermedad? Usted menciona el neurofilamento de resonancia magnética, la mayor duración...

Dr. Rajeev Kumar: Creo que debemos hacer todo eso. Necesitamos un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Debe tener una duración adecuada. Debe abarcar varios aspectos. Necesitamos analizar los niveles y las medidas de cUHGRS. Disminuye aproximadamente un punto por año. Un efecto clínicamente significativo es tal vez una ralentización del veinte o treinta por ciento.[00:19:00]

Por lo tanto, diría que necesitamos un estudio de dieciocho o veinticuatro meses. Necesitamos preespecificar y seleccionar pacientes con alta actividad del complemento y estratificar según este criterio. Quizás sea conveniente utilizar este subgrupo con biomarcadores elevados. Además, no solo debemos incluir estas mediciones del complemento, como la NfL, sino también una resonancia magnética volumétrica, que considero necesaria.

Este es el estudio. Va a requerir mucho trabajo y muchos recursos. Tengo la esperanza de que lo lograremos, y creo que Eneaxon, el patrocinador, está muy interesado. Claro que los recursos necesarios son muchos. Eneaxon es una empresa pequeña. Espero que su solicitud para el síndrome de Guillain-Barré sea aprobada. La empresa comenzará a tener un producto aprobado, que es este medicamento. Entonces tendremos fondos para invertir y obtener una indicación para la enfermedad de Huntington. Esperemos que así sea. 

Dra. Sarah Camargos: ¿Podría combinarse finalmente la inhibición del complemento con terapias para reducir la huntingtina?

Dr. Rajeev Kumar: Bueno, creo que mecánicamente tiene un sentido tremendo. Es realmente racional. La reducción de huntingtina [00:20:00] va a por el impulsor genético ascendente, ¿verdad? La proteína huntingtina mutante en sí misma, la expansión somática, la causa raíz. La inhibición del complemento actúa aguas abajo, protegiendo las sinapsis de las consecuencias dañinas del impulsor genético. En la activación microglial, tenemos que pensarlo. La activación microglial está impulsada por la huntingtina mutante. Eso potencialmente libera C1q, que marca la sinapsis, lo que inicia esta terrible cascada de autorrefuerzo. Si podemos eliminar la huntingtina mutante, además podemos afectar aguas abajo la activación microglial y reducir la poda sináptica aberrante mediada por C1q.

Podemos atacar dos nodos diferentes simultáneamente y lograr un efecto mucho mayor. Sin embargo, combinar dos terapias es muy complicado. Creo que necesitamos demostrar la eficacia de las terapias para reducir la huntingtina. Estamos en ese camino con los datos recientes de uniQure. Esperemos que se apruebe. Y creo que necesitamos demostrar por separado la eficacia de la terapia anti-C1q, y luego combinarlas. 

Dra. Sarah Camargos: [00:21:00] Estupendo. ¿Prevé que esta estrategia terapéutica se aplique a otras enfermedades neurodegenerativas, como mencionó, al igual que se hizo con el síndrome de Guillain-Barré?

Dr. Rajeev Kumar: Sí, creo que hay mucho optimismo al respecto, ya que existen indicios de que podría estar presente la poda sináptica excesiva clásica impulsada por el sistema del complemento. Por ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, hay evidencia que demuestra que C1q marca las sinapsis incluso antes de que se formen las placas.

Si bloqueas esa vía, puedes prevenir la pérdida de sinapsis y es posible que factores genéticos como APOE y TREM2 refuercen este efecto. El Parkinson tiene algunas asociaciones con biomarcadores y estudios post mortem. En la ELA, hay depósito de complemento en las neuronas motoras, pero existen otras evidencias en la ELA que podrían no ser un marcador tan importante, especialmente en las primeras etapas, quizás más adelante. La activación del complemento es importante.

Por lo tanto, creo que es creíble que existan pacientes específicos o subgrupos de pacientes dentro de cada una de esas enfermedades neurodegenerativas en los que la activación del complemento sea un factor determinante importante. [00:22:00] Estas mediciones basales de la actividad del complemento podrían ser una forma de encontrar a esos pacientes y luego potencialmente realizar ensayos en esos subgrupos individuales dentro de esas diferentes enfermedades neurodegenerativas.

Por eso soy optimista. 

Dra. Sarah Camargos: Yo también. Por supuesto, se trata de una investigación en fase inicial, así que las preguntas rápidas fueron sobre seguridad, interacción con el objetivo, biomarcadores y si ensayos controlados más amplios pueden demostrar un beneficio clínico significativo, ¿verdad?

Dr. Rajeev Kumar: Por supuesto.

Dra. Sarah Camargos: Dr. Rajeev, muchas gracias. Agradecemos su tiempo y su disposición a participar en el podcast, y esperamos ver cómo evoluciona esta línea de investigación y cómo contribuye a futuros tratamientos para la enfermedad de Huntington.

Dr. Rajeev Kumar: Gracias por esta oportunidad.

Dra. Sarah Camargos: Gracias. [00:23:00]