Historia de los trastornos del movimiento: modelos animales para el estudio de la enfermedad de Parkinson.

Como sabemos, la investigación sobre la enfermedad de Parkinson se ha basado en modelos animales durante más de medio siglo. Sin embargo, sabemos que ningún modelo por sí solo reproduce completamente la enfermedad en humanos. Hoy vamos a repasar cómo surgieron estos modelos, qué nos han enseñado, qué no nos han enseñado y hacia dónde se dirige este campo.

Y para ello, tengo el placer de contar con la Dra. Franziska Richter-Assêncio de la Universidad Veterinaria de Hannover, Alemania, quien es la jefa del Departamento de Farmacología y Toxicología, y también con el Dr. [00:01:00] Jeff Kordower, director fundador del ASU Banner Center en la Universidad Estatal de Arizona en los EE. UU.

Gracias a ambos por acompañarme. Me complace mucho contar con líderes tan destacados en la investigación de la enfermedad de Parkinson y expertos en modelos animales, por lo que esta charla será muy informativa para nuestra audiencia. Y quiero comenzar con una pregunta muy básica: ¿Por qué necesitamos modelos animales?

Esto es lo que queremos saber. Y si pudiéramos retroceder unas décadas, ¿qué sabían los investigadores y por qué se consideraban importantes los modelos animales para el estudio del Parkinson? Jeff, quizás puedas empezar tú.

Profesor Jeffrey Kordower: Hay varias razones por las que necesitamos modelos animales. Primero, si vamos a desarrollar nuevas terapias, debemos asegurarnos de que sean seguras, eficaces y bien toleradas, y podemos realizar esos estudios en modelos animales. Lo que inicialmente pensábamos era que la enfermedad de Parkinson era simplemente una enfermedad dopaminérgica, una enfermedad degenerativa nigroestriatal.

Así pues [00:02:00] los modelos que se desarrollaron fueron lesiones por 6-hidroxidopamina en roedores. Y finalmente, tras el descubrimiento de MPTP en primates no humanos, el MPTP se convirtió en el modelo. Pero estos modelos, ahora sabemos que la enfermedad de Parkinson es, por regla general, una enfermedad con patología concomitante. Hay muchas cosas que fallan en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Parkinson.

Por lo tanto, necesitamos modificar nuestros sistemas de modelado para que reflejen mejor lo que ocurre en la realidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Uno de los primeros pasos importantes en esa dirección fue el trabajo que Patrik Brundin y yo realizamos al descubrir que la patología de la alfa-sinucleína se presenta en los trasplantes de pacientes con enfermedad de Parkinson.

Y eso llevó a Virginia Lee y sus colegas a demostrar que las fibrillas preformadas de sinucleína modelaban drásticamente la sinucleinopatía que se observa en la mayoría, [00:03:00] pero no en todos los pacientes con EP. Ahora también sabemos que la tau juega un papel importante en la patología de la enfermedad de Parkinson, por lo que estamos desarrollando modelos de copatología en los que los animales tendrán sinucleína, tau y amiloide, porque esas son las tres copatologías más importantes.

Sabemos que al realizar patologías concomitantes, se agravan la patología y los aspectos clínicos en estos animales, resultando en patologías más severas. Estos son los avances más recientes de cara al futuro.

Profesor Tiago Outeiro: Gracias, Jeff. Ya nos has dado una excelente visión general de dónde venimos y hacia dónde vamos. Franziska, ¿podrías explicar paso a paso qué esperamos que modelen los modelos m? Podríamos esperar que modelen la patología, como mencionó Jeff, pero también hay otros aspectos del Parkinson que nos gustaría modelar.

¿Podrías explicar esto con más detalle? 

Prof. Franziska Richter Assêncio: Sí. Entonces, Jeff ya [00:04:00] había hecho un resumen muy bueno, ¿verdad? De todos los diferentes modelos, y creo que lo que quedó claro es que algunos modelos fueron muy importantes para replicar los síntomas. Así que a eso lo llamamos signos en los modelos, de hecho, pero también patología. Y luego fuimos más allá al mecanismo. Y lo que puedes hacer con un modelo, puedes pensar en la validez.

Lo que hacemos es considerar la validez de constructo, la validez aparente y la validez predictiva. La validez de constructo implica que el modelo debe ser lo más similar posible a la etiología real de la enfermedad. Por lo tanto, si utilizo una toxina que en realidad nunca llegará al cerebro humano, esto no constituye una buena validez de constructo.

Sin embargo, si la toxina destruye las neuronas dopaminérgicas, en este sentido, se cumple en cierta medida la validez de constructo, y lo que se producirá es un cambio en los síntomas y signos. Se producirán los signos del parkinsonismo, lo cual constituye una buena validez aparente. Por lo tanto, la validez aparente se basaría en los signos y síntomas del modelo.

Y [00:05:00] tanto la validez de constructo como la validez aparente son importantes para desarrollar fármacos porque un fármaco se dirigirá a algo en la validez de constructo. Con suerte, ayudará a las neuronas a sobrevivir, o reemplazará la dopamina, y luego cambiará y hará que los síntomas, o al menos los aliviará, los signos en el modelo.

Idealmente, entonces tenemos validez predictiva. Y hay que decir que para aquellas terapias sintomáticas que se desarrollaron en la década de 1970 y con el conocimiento de la década de 1960, como la levodopa, que sigue siendo el estándar de oro, utilizamos esos modelos que fueron inducidos por toxinas y tenían una buena validez aparente, y tenían una muy buena validez predictiva para la terapia de reemplazo de dopamina y también para la discinesia inducida por levodopa.

Pero ahora, como ya oíste de Jeff, estamos yendo mucho más allá, y nos estamos acercando mucho más a los mecanismos, las proteínas, la agregación de copatologías y todo eso. Y para esos modelos, no son los modelos adecuados para usar. Tenemos que [00:06:00] ir al conjunto de modelos, modelar exactamente esas validez de constructo, y entonces, con suerte, tendrán validez predictiva en alguna etapa para desarrollar una terapia que modifique la enfermedad.

Por ejemplo, ralentizar la progresión de la enfermedad.

Profesor Tiago Outeiro: Sí. Gracias. Ya hemos oído hablar mucho sobre los diferentes tipos de modelos, los modelos basados ​​en toxinas, algunos modelos basados ​​en genética y algunos modelos basados ​​en la propagación de patologías que Jeff también ha desarrollado y mencionado.

Tenemos muchos modelos. Además, nuestro podcast tiene una audiencia amplia, con muchos oyentes que son científicos y utilizan modelos en sus propias investigaciones. Por eso, resulta muy confuso pensar en modelos de la enfermedad de Parkinson, ya que existen literalmente cientos de modelos entre los que elegir.

No solo existen modelos de mamíferos, que son los que estamos tratando hoy, sino que también podríamos hablar de modelos de moscas o gusanos. Pero hoy nos centramos en los modelos de mamíferos: ratones, ratas y primates no humanos. [00:07:00] Así que, incluso si solo pensamos en estos animales, hay bastantes. Entonces, ¿cómo deberíamos pensar en cuál es el mejor modelo? ¿Qué modelo debería usar el campo? ¿Existe siquiera tal cosa? ¿Debería el campo usar un solo modelo o varios? 

Profesor Jeffrey Kordower: Por lo tanto, contar con varios modelos siempre es mejor. Pero creo que hay que definir qué pregunta se está planteando. Así, utilizando los modelos basados ​​en toxinas, pudimos desarrollar la levodopa, que según el Dr. Richter es el tratamiento de referencia, y también la estimulación cerebral profunda. Pero estos tratamientos solo afectarán a los síntomas motores cardinales.

Pero tienes que definir qué es lo que realmente buscas. Ahora bien, las dos cosas que llevan a la gente a las residencias de ancianos son la demencia y las caídas, y eso no es función nigroestriatal. Así que necesitas ir a otros tipos de modelos, y realmente me siento muy positivo sobre los modelos de copatología porque ponen en juego tau y amiloide. El otro son las caídas. Así que los problemas de equilibrio hacen que la gente vaya a las residencias de ancianos porque [00:08:00] se caen, se rompen la cadera, nunca se recuperan, como estaban antes de la caída. Así que en primer lugar, quieres definir qué pregunta quieres hacer. Si quieres ir a por la cognición, la 6-hidroxidopamina, MPTP, no son relevantes, así que ni siquiera lo consideraría.

Pero entonces tendría que ir en otra dirección. Otra cosa que quiero señalar es que eso no significa que los modelos de toxinas no tengan utilidad, porque las dificultades con estos otros modelos son que no crean lesiones de magnitud tan grande como los modelos de toxinas. Así que no se pueden provocar discinesias usando fibrillas preformadas de alfa-sinucleína u otros tipos de administración de sinucleína. Así que ahora estamos haciendo estudios en los que estamos eliminando discinesias en monos con una terapia génica para Cav1.3. No podría hacerlo si solo usara modelos de sinucleína. Así que, en primer lugar, hay que estar al tanto de cuál es la patología real en los pacientes y estar al tanto de qué modelos abordan los [00:09:00] síntomas que realmente se buscan. 

Profesor Tiago Outeiro: Gracias. Y Franziska, centrándonos ahora en los modelos genéticos, que usted ha utilizado ampliamente, y en los modelos transgénicos de sinucleína, ¿podría darnos una breve descripción general de cuándo comenzó este campo y dónde nos encontramos actualmente, y qué modelos deberíamos considerar?

Prof. Franziska Richter Assêncio: Sí, en realidad se podría decir que empezó con el descubrimiento, ¿verdad? Del papel de la alfa-sinucleína, que fue en 1997. Y desde entonces había mucha esperanza. Si cambio la alfa-sinucleína en un roedor, en un ratón, obtendré el modelo perfecto y podré usarlo. Y al principio fue algo decepcionante porque, como acaba de decir Jeffrey Kordower, es un problema.

No se pierden las neuronas en la misma medida que en los modelos con toxinas. Pero era de esperar, ¿verdad? Así que los investigadores empezaron a sobreexpresar alfa-sinucleína, alfa-sinucleína mutada, y no se observó una gran pérdida de neuronas dopaminérgicas. Muchos modelos quedaron descartados.

Y en ese momento en 2007 cuando me uní al [00:10:00] laboratorio de Marie-Françoise Chesselet, y también estaba Sheila Fleming, estaban trabajando con un modelo que sobreexpresa alfa-sinucleína. Y estos ratones, tardan hasta los 14 meses de edad antes de tener la pérdida de dopamina. Y muchos investigadores los habrían vuelto a guardar en un cajón, pero no lo hicieron, y nosotros tampoco, y continuamos caracterizándolos, y encontramos la agregación de alfa-sinucleína, la progresión lenta, la inflamación, los síntomas no motores, motores.

Y fuimos más allá y analizamos las etapas prodrómicas. Así que, en realidad, el campo cambió radicalmente. Pero también nos dimos cuenta de que aún necesitábamos modelos donde hubiera pérdida celular. Por lo tanto, se desarrollaron otros modelos, como modelos que presentaban la mutación.

Luego, el campo de investigación se centró en las fibrillas preformadas, lo cual estaba relacionado con el descubrimiento o el concepto de que la alfa-sinucleína es una proteína similar a un prión y que puede propagarse, y que la patología puede propagarse.

Así que esto realmente transformó el campo una vez más. Pero cada uno de estos modelos responde a una pregunta específica. Como el modelo de fibrilla preformada [00:11:00] es, por supuesto, un modelo artificial, ¿verdad? Porque no le sucede a un paciente que alguien se lo inyecte en el cerebro, pero reproduce una patología muy específica. En algunos modelos sí produce inflamación, pero no es una inflamación fuerte.

A menudo se comenta que con este modelo tampoco se observa mucha neurodegeneración. Esto no significa que debamos descartarlo, ya que reproduce una patología y puede utilizarse para probar fármacos o desarrollar nuevos medicamentos que interfieran con la agregación y propagación de la sinucleína. Por lo tanto, cada modelo tiene su función.

Lo mismo ocurre con los modelos AAV. Son bastante severos. Se sobreexpresa la alfa-sinucleína inyectando un AAV en la sustancia negra, pero esto provoca pérdida celular y mucha inflamación. Se produce una alteración de la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, para ciertos fines, aún se puede optar por utilizar este modelo. En mi opinión, el mejor modelo es aquel que está bien caracterizado, y el investigador que lo utiliza [00:12:00] sabe mucho sobre él, lo ha caracterizado, comprende cómo la patología se relaciona con la ciencia y qué puede predecir con respecto a la terapia. En realidad, es una herramienta, y se trata de cómo se maneja esa herramienta y del conocimiento que se tiene para manejarla.

Profesor Jeffrey Kordower: Si me permiten intervenir rápidamente, un modelo que no se está utilizando lo suficiente es el de la enfermedad de Parkinson, una enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad. No estamos utilizando suficientemente animales de edad avanzada. Yo los utilizo, primates no humanos, y estos presentan amiloide de forma natural. Así que, independientemente de las variables que manipule, conservan al menos una parte de la patología que considero relevante: síntomas y patología de pacientes de Parkinson de edad avanzada.

Prof. Tiago Outeiro: Sí. Gracias, Jeff. Esto me lleva a un punto importante, que por supuesto es que los modelos de roedores tienen muchas ventajas porque son mucho más fáciles de mantener en un centro de animales. No ocupan tanto espacio, pero aún hay un valor único en [00:13:00] los modelos de primates no humanos. Y en un momento en que escuchamos a tanta gente cuestionar el uso de animales como modelos de investigación, ¿podemos aún justificar el uso de animales como los primates no humanos para este tipo de investigación? ¿Los necesitamos, o estamos en una etapa en la que podríamos reemplazarlos?

Profesor Jeffrey Kordower: Bueno, gracias por permitirme tener la próxima hora para responder a esa pregunta. Creo que es muy importante que necesitemos primates no humanos. Creo que, en primer lugar, sus cerebros son más grandes, especialmente cuando se realizan terapias. Se puede obtener una lectura mucho mejor con primates que con ratones, ya que estos últimos no tienen corteza prefrontal, por lo que es difícil estudiar la cognición en ratones. Si se quiere estudiar la cognición, creo que los primates no humanos son importantes. John Marsden y yo hemos desarrollado un modelo de tauopatía en monos que creo que es el mejor modelo de tauopatía que existe, y así podemos obtener las copatologías para evaluar tanto la patogénesis como las terapias. Así que creo que incluso con el [00:14:00] costo, incluso con las otras cosas que has mencionado, Tiago, creo que es fundamental que usemos primates no humanos como puerta de entrada a los ensayos clínicos con pacientes.

Profesor Tiago Outeiro: Sí. Gracias. Quiero ser muy claro con este mensaje porque existe la tendencia a pensar que podemos modelar una enfermedad tan compleja utilizando otros tipos de modelos, que todos aceptamos que son muy útiles para otros tipos de estudios, pero hay cuestiones que deben abordarse utilizando este tipo de modelos.

Así que este es un mensaje claro que debemos transmitir. Y Franziska, también quería abordar otro tema delicado en este campo: tal vez estemos todos equivocados y la patología, la patología de la sinucleína o la patología de las proteínas no sea el camino correcto. Quizás lo que debemos considerar es la pérdida de función, la proteinopenia.

Pero tenemos mucha evidencia de estos modelos que respalda la idea de que hay algo mal, relacionado con la acumulación de estas proteínas. ¿Puedes darnos alguna [00:15:00] idea de lo que hemos aprendido de estos modelos animales que respalda esta idea de que tal vez el campo no está tan loco? No sabemos la verdad.

No sabemos qué causa las enfermedades, pero hay mucha evidencia que respalda la idea de que la patología de las proteínas probablemente sea bastante importante.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Sí. Como científica, uno sabe que nunca es blanco o negro, ¿verdad? Creo que, en cierto modo, ambas cosas son ciertas. Tenemos modelos animales donde sobreexpresamos alfa-sinucleína, al igual que una triplicación de alfa-sinucleína puede ser causante de la enfermedad de Parkinson, ¿no? O una mutación de alfa-sinucleína puede causar la enfermedad de Parkinson familiar.

Podemos hacer esto en los modelos y podemos replicar gran parte de la patología en la ciencia. Sin embargo, lo cual no significa que no haya una pérdida de la función fisiológica de la proteína que existe en realidad, e incluso podemos ver algunas evidencias de eso también en el modelo. Es una combinación. Hay cierta pérdida que es relevante tal vez [00:16:00] para ciertos síntomas, que también es relevante tal vez en ciertas etapas de la enfermedad, pero definitivamente hay agregación.

Y algo que no postularía basándome únicamente en el hecho de que tal vez hayas tenido una pequeña pérdida, ¿verdad? No inyectaría más alfa-sinucleína en el cerebro como terapia. En eso soy muy claro, porque cada vez que aumentamos la alfa-sinucleína en cualquier circunstancia, modelo celular o lo que sea, no es algo bueno.

Siempre que hay más de esa proteína, y esto también ocurre con otras proteínas amiloides, aumenta y se agrega hasta cierto punto. De hecho, postulamos que esta es también una función fisiológica de la alfa-sinucleína. No se trata de un error evolutivo. Quizás lo hace para prevenir algunas infecciones.

La neuroinfección es una importante línea de investigación en mi laboratorio, donde demostramos que la expresión de alfa-sinucleína aumenta en ciertas infecciones virales. Luego, tiende a agregarse, formando barreras [00:17:00] que impiden la entrada de estos virus y dificultan su patología. Es un proceso fisiológico, pero si se introduce externamente sin regulación, en mi opinión, solo aumenta la patología y la co-patología. En resumen, lo tengo bastante claro. 

Profesor Jeffrey Kordower: Creo que fue una respuesta perfecta, desde diversas perspectivas. Lo que me gustaría añadir es que, si tenemos estas patologías concomitantes y estas proteínas que se propagan, ¿qué vamos a atacar desde una perspectiva terapéutica? ¿Tiene sentido intentar reducir la alfa-sinucleína cuando aún existen tau, amiloide y TDP-43?

Lo que mi laboratorio está haciendo es buscar áreas donde se encuentra el foco de todas las patologías. La función lisosomal, que eliminará todas las proteínas mal plegadas. La inflamación ocurre en todas las enfermedades neurodegenerativas y está involucrada en todas las proteinopatías. Así que estamos estudiando la irisina, que es una proteína que sabemos que reducirá la sinucleína, la tau y [00:18:00] el amiloide. Y estamos haciendo esto ahora en un primate no humano, acabamos de obtener financiación para hacerlo. Estamos muy entusiasmados con esto. Pero creo que la decisión de buscar una terapia debe entender la patología real que está en los cerebros de los pacientes de Parkinson. Se han gastado cientos de millones de dólares tratando de reducir la alfa-sinucleína, e incluso si se tiene éxito, las posibilidades de un beneficio clínico significativo son pequeñas.

Por ejemplo, en el campo del Alzheimer, existen estos anticuerpos inmunológicos que pueden eliminar el amiloide. Esto se ha demostrado inequívocamente mediante PET, pero el beneficio funcional es mínimo a largo plazo. Por lo tanto, comprender la patología y abordarla terapéuticamente de forma integral es, en mi opinión, fundamental para el futuro. 

Profesor Tiago Outeiro: Sí, y Jeff, Franziska y yo podríamos compartir con ustedes una frustración reciente con un proyecto que [00:19:00] también tenía como objetivo estudiar las copatologías y que no fue financiado. Pero ese es un tema para otra historia.

Profesor Jeffrey Kordower: Venga a Arizona.

Profesora Franziska Richter Assêncio: Supongo que sí. Queríamos investigar la sinucleína, la proteína tau y la TDP-43, y contábamos con un consorcio excelente. Pero sí, Alemania no estaba preparada para esto, supongo.

Profesor Tiago Outeiro: Alemania se está perdiendo esta oportunidad. La está dejando pasar, y es una lástima. Pero bueno, para retomar el tema, quisiera volver al aspecto ético del uso de modelos animales, porque es muy importante. No quiero restarle importancia. Quiero pedirles a cada uno de ustedes que justifiquen ante nuestros oyentes, que quizás estén preocupados por lo que hacemos en el laboratorio, cómo podemos justificar el uso de animales para la investigación que queremos llevar a cabo.

Prof. Jeffrey Kordower: Bueno, en primer lugar, no se puede hacer nada a un animal [00:20:00] sin obtener lo que llamamos aprobación institucional, IACUC. Este comité IACUC está compuesto por veterinarios, personas no expertas, científicos y pacientes. Entonces, uno dice: "Voy a hacer X, Y y Z". Solo se pueden hacer X, Y y Z. Y hay que hacerlo todo de la manera más humana posible, y eso es lo que hace este comité, y hay supervisión para este tipo de cosas. Así que hago gran parte de mi trabajo con primates no humanos. Estoy bajo un escrutinio particular, lo cual no me molesta. Y tratamos de minimizar el estrés y el dolor en cada paso del proceso.

Profesor Tiago Outeiro: Y Franziska, tú estás en una facultad de veterinaria, así que te enfrentas a estos temas con frecuencia.

No solo analizas tu propia investigación, sino también la que realizan otros utilizando modelos animales. Entonces, ¿cuál es tu opinión? Por supuesto, sé que apoyas la investigación con animales, pero ¿cómo deberíamos abordar esto? [00:21:00]

Prof. Franziska Richter Assêncio: Sí. A veces da la impresión de que es un concepto nuevo, pero el concepto de las 3R data de 1959 y se ha implementado desde hace bastante tiempo. Reducir, refinar, reemplazar. Reducir significa usar menos animales. Usar solo los animales necesarios, importantes para la pregunta de investigación. Refinar significa, por ejemplo, usar analgésicos, ¿verdad?

Así que los animales no sufren. Y se reemplazan. Si no es necesario usar un animal, si se puede usar un cultivo celular o un organoide, se hace. Y los investigadores lo han hecho porque nadie usa un animal, o un animal desarrollado específicamente, si no es necesario, ¿verdad? Y lo hemos hecho desde hace mucho tiempo, pero ahora es más práctico y existen leyes y comités específicos, como ya hemos escuchado.

Pero lo que quisiera añadir es que, en realidad, un estudio bien diseñado, en el que el animal esté sano salvo por la enfermedad o afección definida con precisión que se pretende modelar, ¿verdad? Así que [00:22:00] el animal está sano, salvo por eso. Eso beneficia a ambos, tanto al bienestar animal como a la calidad científica de la investigación.

En este sentido, el bienestar animal y el objetivo científico están estrechamente relacionados, y esto es algo importante que debemos comprender. Además, los estándares éticos en general no son inmutables, ¿verdad? Son algo que evoluciona con la ciencia y con los valores de cada sociedad.

Lo importante es que sigamos comunicando qué hacemos aquí y por qué utilizamos modelos animales. Creo que las organizaciones de pacientes pueden ser fundamentales para ello, ya que pueden ayudarnos a los científicos. Puedo hablar desde la perspectiva científica, pero la mayor parte de nuestro trabajo, en cierta medida, se traduce en terapia, ¿verdad?

Para el desarrollo de terapias, incluso la investigación básica. Y sería genial que hubiera aún más comunicación también por parte de las organizaciones de pacientes para que las comunidades, la sociedad entiendan y nos apoyen haciendo [00:23:00] esta investigación.

Profesor Jeffrey Kordower: ¿ Puedo destacar algo que la Dra. Richter mencionó, algo realmente importante que a veces se pasa por alto? Reducir. Y ella dijo, con toda razón, reducir al mínimo número de animales con el que se pueda responder a la pregunta. Aun así, es necesario contar con la potencia estadística adecuada. Reviso muchos artículos donde se utilizan uno o dos monos, con una potencia estadística muy baja, y se dice: "Bueno, tenemos que reducir el número de animales".

Eso es un desperdicio de monos porque no tienes suficientes para responder la pregunta. Por eso creo que lo que dijo el Dr. Richter fue sumamente importante. Reduce hasta el nivel en el que aún puedas responder la pregunta, pero reduce lo mejor que puedas.

La profesora Franziska Richter Assêncio comenta: Sí, y además, hay quienes dicen: "¿Por qué no usan organoides? Son como si estuvieran en una placa de cultivo. Tienen el cerebro en una placa". Pero sí, ya hacemos todo esto en la medida de lo posible, ¿verdad? Tenemos células humanas. Las analizamos. Estudiamos los mecanismos genéticos. Hacemos todo eso. También usamos bioinformática.

Tenemos todas las herramientas aquí. Nadie tiene que [00:24:00] decirnos que hagamos eso. Lo hacemos. Sin embargo, cuando se trata del envejecimiento, cuando se quiere observar la vascularización, las interacciones inmunitarias maduras, la neuroinmunología, entonces si se quieren tener interacciones cerebro-órgano periférico, si se tiene comportamiento y función, circuitos complejos, cognición, ya hemos hablado de eso.

La barrera hematoencefálica, la farmacocinética, la interacción intestino-cerebro, o si se quiere probar un nuevo dispositivo quirúrgico como la estimulación cerebral profunda, aún se necesita el organismo intacto. Y por eso seguimos investigando. Pero todos nos esforzamos por adquirir más conocimiento utilizando todos los recursos disponibles, ¿verdad?

Y tal vez en un futuro lejano, tendremos un modelo ideal que será un gemelo digital de nuestro paciente y que habrá sido alimentado con toda la información sobre la enfermedad y la biología para predecir problemas de seguridad y eficacia. Pero estamos lejos de eso porque no tenemos la información que podemos configurar el sistema [00:25:00].

Aún desconocemos muchos aspectos de la enfermedad y de su biología. Por eso, seguiremos necesitando investigar más, ya que los pacientes requieren urgentemente mejoras en el tratamiento.

Profesor Tiago Outeiro: Genial. No, estoy totalmente de acuerdo.

Creo que esto fue muy informativo. Desafortunadamente, estamos llegando al final, así que me gustaría darles a cada uno de ustedes la oportunidad de agregar cualquier cosa que crean que hayamos omitido y que deseen añadir. Jeff. 

Profesor Jeffrey Kordower: Bueno, quiero que el público en general sepa que estamos trabajando con la mayor dedicación y rapidez posible para intentar ayudar a las personas con la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas. Los modelos animales son fundamentales para este proceso.

Prof. Tiago Outeiro: Franziska

Profesora Franziska Richter Assêncio: Exactamente. Y que hagamos todo lo posible por reducir, refinar, reemplazar y, aun así, mantener datos de alta calidad. Eso es lo que yo añadiría por mi parte.

Prof. Tiago Outeiro: Maravilloso. [00:26:00] Muchas gracias a ambos por su tiempo y por la información sobre un campo tan complejo. Nos comentaron que tenemos a nuestra disposición una gran variedad de modelos, desde modelos de toxinas hasta modelos genéticos, pasando por modelos mediados por vectores virales y modelos basados ​​en la inyección de proteínas.

Nos estamos encaminando hacia el objetivo de contar con modelos de múltiples patologías que, creemos, representarán mucho mejor lo que realmente sucede en el cerebro humano envejecido. Por lo tanto, creo que hay muchos motivos para ser optimistas respecto al futuro. Finalmente, quisiera añadir que el uso de modelos animales ya ha impactado y transformado significativamente la forma en que tratamos el Parkinson hoy en día, y seguirá siendo de gran ayuda en el futuro.

Y eso no quiere decir que, como dijo Franziska, no estemos usando modelos celulares, organoides y todas estas tecnologías sofisticadas, pero hay [00:27:00] espacio para todos estos modelos. Así que muchas gracias de nuevo. Fue un placer tenerte en el podcast.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Gracias, Tiago

Profesor Jeffrey Kordower: Gracias.

Profesor Tiago Outeiro: Y gracias a todos nuestros oyentes. Los invitamos a acompañarnos nuevamente en nuestros próximos podcasts.

Gracias por su atención.