ERNA: Un nuevo biomarcador neurofisiológico para automatizar la programación de la estimulación cerebral profunda (DBS).

Es neuróloga en el Departamento de Neurociencia Florey de la Universidad de Melbourne, en Australia, y candidata a doctora. Bienvenida, Dra. Nagao. 

Dra. Kanae J. Nagao: Gracias por invitarme.

Dra. Mitra Afshari: Nos complace mucho tenerla con nosotros y hoy queremos hablar sobre un artículo reciente que publicó titulado "Automatización de la programación de la estimulación cerebral profunda subtalámica con actividad neuronal resonante evocada, ERNA, en la enfermedad de Parkinson".

Y esto se publicó el pasado abril en la revista "Movement Disorder", cuyo director de tesis doctoral es Wesley [00:01:00] Thevathasan. Así que, Dr. Nagao, ¿podría comenzar contándonos un poco sobre usted y el trabajo que ha realizado más recientemente?

Dra. Kanae J. Nagao: Soy neuróloga y actualmente trabajo en Melbourne, Australia, y estoy cursando un doctorado. Mi trabajo se centra principalmente en explorar cómo podemos traducir este posible nuevo biomarcador, el ARN resonante evocado (ERNA), y con suerte intentar mejorar la programación de la estimulación cerebral profunda (DBS) y, potencialmente, la colocación de los electrodos.

Dra. Mitra Afshari: ¡Qué maravilla! Dra. Nagao, en el mundo de la neuromodulación se habla mucho de las oscilaciones beta. Se trata de las oscilaciones de 13 a 30 hercios. También se las conoce como potenciales de campo local de banda beta o potencia beta. La potencia beta es un marcador neurofisiológico de la bradicinesia y de la patología subyacente en la enfermedad de Parkinson.

[00:02:00] Y de hecho, la potencia beta es la base de nuestro sistema DBS de circuito cerrado disponible comercialmente, donde podemos detectar en tiempo real cuándo hay disfunción y luego estimular en tiempo real solo cuando ocurre esa disfunción. Pero además de esa estimulación de circuito cerrado en tiempo real, lo que estos marcadores neurofisiológicos que usted está estudiando también pueden ayudarnos a estabilizar el proceso de DBS, como usted mencionaba, para ayudar realmente a los programadores a determinar dónde podría ser mejor estimular a los pacientes, ya que realmente hay muchas opciones a lo largo del cable. Al menos en los Estados Unidos, estamos empezando a sentirnos más cómodos usando cables con hasta 16 contactos que también tienen direccionalidad. Y como mencionó en el artículo, la programación tradicional basada en el clínico es en gran medida heurística. Entonces, ¿no sería bueno tener algo un poco más objetivo?

Mi primera pregunta para usted, Dr. Nagao, antes de profundizar [00:03:00] en el manuscrito que ha publicado es, ¿podría contarnos un poco más sobre el ERNA y qué ventajas podría proporcionar en comparación con la potencia beta como marcador neurofisiológico para la neuromodulación en la EP?

Dra. Kanae J. Nagao: Claro. El ERNA es una señal neuronal de gran amplitud que se genera al estimular ciertas áreas del cerebro, como el STN y el GPi. Es una onda oscilatoria, de apariencia sinusoidal, y si se aplica una ráfaga y se interrumpe la estimulación, se atenúa con el tiempo. Existen varios grupos que investigan los mecanismos neurobiológicos del ERNA.

Pero se entiende que tal vez refleje la activación de las redes que pueden estar involucradas en la enfermedad de Parkinson y otras afecciones como la distonía. Por lo tanto, otros grupos que utilizan modelos computacionales y modelos de ratas han propuesto que tal vez refleje la actividad recíproca entre el STN y el GPe.

Otros grupos han descubierto que quizás se trate de una mayor activación del STN por la corteza a través de la vía hiperdirecta. Además, se han realizado numerosos estudios prometedores previos que sugieren que el ARN extracelular (ERNA) podría ser un excelente biomarcador de programación. Por lo tanto, la amplitud del ERNA parece ser mayor en el STN dorsal.

Y al usar electrodos no direccionales, ha habido estudios que han mostrado una correlación entre donde la amplitud de ERNA es mayor y se correlaciona bien con donde el clínico ha seleccionado como el contacto de programación óptimo. Además, el contacto donde la amplitud de ERNA fue mayor también fue el mismo que el contacto que tuvo el mayor beneficio clínico para un paciente clínicamente. Pero estos no fueron estudios prospectivos propiamente dichos. Pero sí sabemos que ERNA se localiza en la dorsolateral y tiene una correlación positiva con la potencia beta. Y supongo que donde [00:05:00] puede tener una ventaja sobre los potenciales de campo local es qué tan grande es la amplitud Así que es de varios cientos de microvoltios, y eso significa que la relación señal-ruido es mucho mejor.

Y aunque se atenúa, por ejemplo, con la anestesia general, debido a su gran amplitud, es un poco más resistente a sus efectos, por lo que aún podemos registrarlo con bastante facilidad. Y lo que encontramos es que la distribución espacial del ARN extracelular a lo largo de un electrodo, por lo que sus amplitudes relativas en cada electrodo se conservan bajo anestesia general.

Eso es realmente útil. Y supongo que lo positivo es que se puede registrar rápidamente durante la intervención, lo cual es muy importante cuando queremos minimizar el impacto en el flujo de trabajo quirúrgico.

Dra. Mitra Afshari: Absolutamente. Entonces, lo que entiendo como resumen es que el ERNA es provocado por la estimulación, y el ERNA puede ser especialmente relevante en cirugías de DBS con el paciente dormido donde se usa anestesia general, y, estos son los tipos de cirugías que [00:06:00] los pacientes prefieren, ¿verdad? Lógicamente. Y creo que usted aludió a esto, en su explicación, fue que en 2022, su grupo publicó un trabajo, donde registraron tanto oscilaciones beta como ERNA intraoperatoriamente, y examinaron cuál de los tres, beta versus ERNA versus anatomía, predeciría mejor los contactos finalmente elegidos para la estimulación crónica en 47 pacientes con DBS del STN con EP.

Como usted mencionó, este estudio en particular fue retrospectivo. De los tres analizados, se observó que el ARN enzimático (ERNA) representaba el 80%, la anatomía el 67% y la proteína beta el 50%. Por lo tanto, parece que este hallazgo previo fue lo que impulsó los siguientes pasos y el estudio que estamos analizando hoy.

Dra. Kanae J. Nagao: Sí, es correcto. Y aunque ese estudio se realizó en una cohorte de electrodos no direccionales, ahora como [00:07:00] tenemos estos increíbles electrodos direccionales que tienen control de corriente múltiple e independiente. Así que tenemos esta capacidad de fraccionar la corriente con mucha más resolución espacial. Y creo que aquí es donde ERNA tiene un papel debido a su gran amplitud, podemos potencialmente proporcionar esa resolución espacial de cómo fraccionar la corriente. Eso sería mucho más fácil que con potenciales de campo locales, que son muy pequeños. Y supongo que el punto es que estamos tratando de decir que ERNA es mejor o que va a reemplazar los potenciales de campo locales. Estamos tratando de ver agregar una herramienta para la programación de DBS que podría ser potencialmente útil en un aspecto diferente, especialmente tratando de mejorar la eficiencia de ese período inicial de programación de DBS, que realmente es bastante arduo para los pacientes.

Dra. Mitra Afshari: Absolutamente. Eso realmente ayuda a poner las cosas en perspectiva. Entonces, en este estudio que estamos discutiendo hoy, Dra. Nagao, el objetivo era primero ver si se podía usar ERNA intraoperatorio para generar una configuración de programación [00:08:00] para DBS STN, y luego segundo, ver cómo esa configuración se compara con la programación clínica tradicional basada en la que hacen los expertos en la clínica y la programación guiada por imágenes.

Así que voy a resumir lo que entiendo sobre la metodología de su estudio y, obviamente, corríjanme si me equivoco o si he omitido algún detalle. El estudio se realizó con 12 pacientes con enfermedad de Parkinson sometidos a estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico (DBS-STN). Estos pacientes fueron reclutados en tres centros de Melbourne.

Todos los pacientes fueron implantados por el mismo neurocirujano. Las cirugías se realizaron bajo un flujo de trabajo estándar de cirugía estereotáctica basada en marco y guiada por MER. Algunas cirugías se realizaron bajo anestesia general, otras se realizaron con el paciente despierto. Se utilizaron los electrodos Boston Scientific Cartesia de ocho contactos donde los dos niveles intermedios son electrodos segmentados y el sistema opera en control de corriente independiente múltiple [00:09:00], eso es MICC, que permite la fracción de la que estabas hablando.

Se seleccionó el núcleo subtalámico dorsolateral y, al analizar sistemáticamente la correcta colocación de los electrodos (observando su distancia a los puntos óptimos individuales), se comprobó que estaban bien ubicados, a menos de 1,2 milímetros de dichos puntos. La programación guiada por imágenes se realizó mediante Guide XT, que utiliza BrainLab, y se analizaron los resultados de la programación de tres paradigmas diferentes en un solo lado, el hemicuerpo más afectado, entre cuatro y seis meses después de la implantación de la estimulación cerebral profunda (DBS).

¿Es todo correcto?

Dra. Kanae J. Nagao: Sí, todo eso es correcto. Y creo que la clave es que estos pacientes, como usted dijo, estaban bien ubicados. No solo anatómicamente, sino que, al analizar su evolución a los cuatro meses de la cirugía, sus puntuaciones de estimulación sin medicación [00:10:00] casi coincidían con sus puntuaciones preoperatorias con medicación. Por lo tanto, les fue bien.

Así que hay que tener eso en cuenta.

Dra. Mitra Afshari: Es un buen punto. Conozco los resultados con respecto a los resultados motores al comparar los tres grupos diferentes. Pero me encantaría escuchar, y creo que a nuestra audiencia también, los resultados del estudio en sus propias palabras como investigadora principal.

Dra. Kanae J. Nagao: Claro. Lo que hicimos fue que estos pacientes habían sido programados según el protocolo estándar por el médico. Así que teníamos su programa clínico optimizado para comparar, y como usted mencionó, teníamos el programa generado por GuideXT o guiado por GuideXT para comparar. Pero estas personas se sometieron a una evaluación aguda entre cuatro y seis meses después de la cirugía.

Así que en un día, compararon estos tres programas, por lo que fue una sesión bastante ardua de cuatro a cinco horas. Tuvieron un lavado de estimulación. Sus programas se aplicaron luego en orden contrabalanceado [00:11:00] con un lavado entre ellos, para minimizar cualquier confusión debido a los efectos del orden. Y lo que nos interesaba era comparar sus puntuaciones de hemicuerpo con DBS MDS-UPDRS III para cada programa con sus puntuaciones sin estimulación en ese día, y luego también analizó ese porcentaje de mejora. Y muy satisfactoriamente encontramos que, en primer lugar, los tres programas tuvieron un mejor rendimiento con estimulación en comparación con sin estimulación, lo cual siempre es tranquilizador. Pero que el programa ERNA en las puntuaciones de estimulación fue similar a las del clínico y las imágenes, y ese porcentaje de mejora que fue de aproximadamente el setenta y seis por ciento, fue comparable al programa del clínico, que fue del sesenta y nueve por ciento, y a las imágenes, que fueron del ochenta y dos por ciento.

Y también queríamos tener en cuenta la posible diferencia en su respuesta preoperatoria a la levodopa, porque eso es importante. Así que calculamos una razón de respuesta motora, que básicamente compara ese porcentaje de mejora en la escala MDS-UPDRS [00:12:00] III con su respuesta preoperatoria a la levodopa. Esto significa que si tenían una razón de uno o más, básicamente igualaron o superaron esa respuesta a la levodopa, lo que significa un buen resultado. Y de nuevo, encontramos que ERNA tuvo un buen desempeño, por lo que su razón de respuesta motora fue uno, y no difirieron de i-imaging guide, que fue 1.1, y clínico, que fue 0.9. Es importante que nos aseguráramos de que fuera un programa tolerable, y sus umbrales de efectos secundarios fueron, de nuevo, muy similares. Y sus mesetas terapéuticas también fueron similares. Ahora bien, esa meseta terapéutica es un poco diferente de lo que algunas personas entenderían como umbral terapéutico. Así que un umbral terapéutico suele ser la corriente mínima en la que las personas comienzan a obtener un beneficio clínico significativo. Pero este umbral terapéutico se refiere más bien al punto en el que el paciente alcanzó su puntuación más baja o la mejor puntuación en la escala MDS-UPDRS III y se mantuvo estable en esa puntuación.

Así que los números parecen un poco más altos de lo que cabría esperar para un umbral terapéutico típico [00:13:00]. Pero la cuestión es que eran muy similares.

Dra. Mitra Afshari: En resumen, usted descubrió que ERNA es un buen paradigma predictivo para la programación.

Dra. Kanae J. Nagao: Sí. También queríamos comparar si existe una diferencia sistemática entre la programación que realizamos con ERNA y la que realizan los médicos y las imágenes. Para ello, hemos representado cada uno de estos programas como un punto medio ponderado de la fracción de corriente aplicada.

Curiosamente, descubrimos que el programa ERNA parecía estimular aproximadamente un milímetro más ventralmente que el programa guiado por imágenes y aproximadamente 0.8 milímetros más ventralmente que el programa guiado por el médico.

Dra. Mitra Afshari: Leí eso y me dio mucha curiosidad. Entonces, el ERNA en promedio era aproximadamente un milímetro ventral y aproximadamente 0.3 milímetros posterior. ¿Es correcto? El paradigma de programación clínica.

Dra. Kanae J. Nagao: Sí, disculpe. Me equivoqué [00:14:00] antes. Era un milímetro más que lo clínico.

Dra. Mitra Afshari: No hay problema. Y usted encontró que eso es algo común. Eso es realmente interesante. Así que podría haber algo de cierto en esto. ¿Qué opina al respecto? ¿Cuál es su hipótesis?

Dra. Kanae J. Nagao: Creo que es un hallazgo muy interesante, ya que plantea la posibilidad de que el ARN del endotelio se localice en un lugar distinto al que tradicionalmente consideramos el punto crítico clínico. ¿Se debe esto a su proximidad a ciertas trayectorias o fibras? No está claro.

No realizamos ningún mapeo DTI para explorar esto más a fondo, pero sería una vía interesante para investigar. Ciertamente, otros grupos ya lo han planteado. Por ejemplo, uno de ellos definió un punto clave de ERNA, que se encontraba un poco más ventral y más cerca del límite entre los subdominios de asociación y motor del STN.

Así que plantea una cuestión interesante. Pero supongo que estamos limitados en el sentido de que no podemos descartar por completo que sea una forma de [00:15:00] registrar el ARN extracelular que nos ha permitido encontrar este posible sesgo ventral. Por lo tanto, necesitamos explorar si existen factores de confusión en nuestro protocolo de registro que puedan estar causando esto.

Dra. Mitra Afshari: Entendido. Es realmente fascinante lo que mencionó sobre la posible incorporación de DTI. Sin duda, lo veo como un siguiente paso. En el artículo, Dra. Nagao, usted tiene una figura que muestra un ejemplo de fraccionamiento actual utilizando ERNA para uno de sus participantes. Y lo que veo en esta figura es que hay una cantidad significativa de fraccionamiento.

En resumen, hay un 22% en uno de los contactos, uno de los contactos segmentados. Un contacto vecino tiene un 8%, y justo encima, hay un 52% en un contacto y el contacto segmentado vecino tiene un 18%. No tenemos una tabla de todas las amplitudes de estimulación finales para los 12 pacientes en cada uno de los tres paradigmas de programación, pero usted menciona [00:16:00] que la estimulación direccional solo se eligió para uno de los 12 pacientes cuando realizaron la programación clínica, lo que significa que casi todas las configuraciones de programación clínica para los pacientes proporcionaron estimulación omnidireccional en comparación con las configuraciones programadas por ERNA, nueve de esos pacientes fueron direccionales, y para las configuraciones de programación guiadas por imágenes, nueve de esos pacientes fueron direccionales.

Esto me pareció realmente interesante. Mi pregunta sería: si no hay diferencia en el resultado motor de la estimulación entre estos tres paradigmas de programación, ¿es posible que estimular con una resolución tan alta y una fragmentación compleja no sea necesariamente importante, y que lo importante sea simplemente estimular en un buen STN dorsolateral [00:17:00] y que quizás estos resultados puedan ser un reflejo de electrodos muy bien implantados?

¿Qué piensa usted de eso?

Dra. Kanae J. Nagao: Creo que es un buen punto y se relaciona con el hecho de que, en nuestra población, teníamos indicadores bien ubicados. Si bien eso es excelente para nuestra población, también limita la generalización de estos resultados. Y respecto a su comentario sobre la direccionalidad, su importancia y la resolución de dicha direccionalidad, creo que aún no se conoce.

Ciertamente, incluso con el nuevo software guiado por imágenes como Illumina, que ofrece fraccionamientos y combinaciones increíbles, ¿cuánta diferencia clínica supone esto? Todavía no estamos seguros. Sin embargo, resulta interesante que, al analizar nuestros resultados, el software guiado por imágenes funcionó mejor que la programación clínica, a pesar de que ambos se encontraban en una ubicación relativamente similar de donde se realizaba la estimulación.[00:18:00] 

Así que tal vez eso plantee la posibilidad de que, dado que la principal diferencia entre estos era la direccionalidad, siga siendo significativa incluso dentro de una población bien definida. Pero ciertamente, tenemos un tamaño de población muy pequeño. Tenemos líderes bien definidos.

Necesitamos ampliar nuestra investigación a poblaciones más grandes donde exista una mayor desviación de la ubicación ideal de estimulación y ver si la direccionalidad confiere un grado de beneficio que no estamos observando aquí. Pero supongo que la otra limitación es que analizamos un solo hemicuerpo y evaluamos la mejoría en el hemicuerpo más afectado.

Así que también existen limitaciones en ese sentido.

Dra. Mitra Afshari: Entonces, hay muchos estudios futuros que se pueden hacer aquí, ¿verdad? Así que ampliar su cohorte, hacer ambos lados, observar la estimulación crónica, ¿verdad? Y si el ERNA cambia con el tiempo potencialmente. Así que podría ver que todo eso se [00:19:00]. Otro hallazgo importante que mencionó antes fue que el porcentaje de mejora en la UPDRS motora no difirió entre los pacientes que fueron programados usando configuraciones de ERNA, ya sea que el ERNA se capturara en estado de vigilia versus si se capturó bajo anestesia general.

 En otras palabras, las predicciones de ERNA fueron precisas tanto si se capturaron datos en estado de vigilia como de sueño. ¿Y cuáles son las implicaciones de esto? ¿En qué se diferencia esto de la potencia beta, si queremos reiterar los puntos que mencionamos anteriormente en nuestra conversación?

Dra. Kanae J. Nagao: Creo que una de las principales ventajas de la ERNA es su robustez bajo anestesia general. Si bien cada centro utiliza distintos métodos quirúrgicos, queremos que esté disponible para una población más amplia. Queremos que todos los pacientes con DBS puedan obtener buenos resultados. No queremos que se limite a pacientes despiertos.

Por lo tanto, el hecho de que estar bajo anestesia general no influya [00:20:00] en esto es una gran ventaja potencial de ERNA.

Dra. Mitra Afshari: Absolutamente. Creo que es un punto muy importante: la diversidad de métodos de implantación actuales es enorme. Por lo tanto, esto podría representar una oportunidad para utilizar ERNA en múltiples centros. Y ahora, Dra. Nagao, ¿podría explicarnos, y esta será mi última pregunta? Sé que le he planteado preguntas bastante difíciles. ¿Cuáles son las posibles implicaciones prácticas del hecho de que la grabación de ERNA en el quirófano solo requiera 45 segundos por electrodo? Creo que mencionó anteriormente que esa también es una ventaja práctica importante de ERNA.

Dra. Kanae J. Nagao: Sí. Esto demuestra cómo la ERNA podría integrarse sin problemas en el flujo de trabajo quirúrgico. Para aclarar, se registra desde el propio electrodo de DBS, por lo que no necesitamos añadir otro electrodo para registrarla. Por lo tanto, tiene un impacto mínimo en el riesgo quirúrgico y el tiempo quirúrgico, y [00:21:00] puede interpretarse después de la cirugía.

Como ya hemos mencionado, es bastante objetivo, ya que solo se analiza la amplitud de la señal. Por lo tanto, creo que esta es otra ventaja significativa, porque no solo hay que saber qué tan bueno es el ARN del endotelio como biomarcador, sino que también debe ser práctico para tener utilidad clínica.

Dra. Mitra Afshari: Maravilloso. Así que quiero agradecerle, Dra. Nagao. Esta fue una conversación muy enriquecedora. Se trataba de temas bastante complejos. Es un poco difícil transmitirlo en un podcast, pero usted hizo un excelente trabajo al explicarlo todo, y quiero agradecerle el trabajo que usted y su equipo están realizando para mejorar la estimulación cerebral profunda (DBS) para todos nuestros pacientes y, sobre todo, para optimizar estos procesos para nuestros profesionales sanitarios. Así que espero con interés todo su trabajo futuro con su increíble equipo. Gracias por dedicarnos su tiempo en este podcast hoy, y hasta pronto.

Dra. Kanae J. Nagao: Gracias. [00:22:00] [00:23:00]