DaxibotulinumtoxinA para la distonía cervical

Profesor Luxman Bahru: Gracias por invitarnos.

Dr. Todd Gross: Sí, gracias por invitarnos.

Dra. Sara Schaefer: Para empezar, un poco de contexto. Su estudio analizó una toxina botulínica relativamente nueva, la daxibotulinumtoxinA o DAXI o [00:01:00] Daxxify para abreviar, para el tratamiento de la distonía cervical. Contamos con otras cuatro toxinas botulínicas que se utilizan habitualmente en la práctica clínica para el tratamiento de trastornos del movimiento, entre ellas Botox, Xeomin, BioBlock y Dysport.

¿Podría explicar primero la necesidad no satisfecha del tratamiento de la distonía cervical con quimiodenervación, Dr. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Por supuesto. Dado que tenemos varias preparaciones de toxinas botulínicas en el mercado, cada una de ellas tiene un límite de 12 semanas.

No se puede administrar la inyección antes de las 12 semanas. Incluso dentro de ese plazo, algunas personas experimentan lo que se conoce como efecto yo-yo, y según la literatura, hasta el 80 % de los pacientes presentan un lapso de tiempo de varias semanas entre la inyección y el inicio de los beneficios. Antes de las 12 semanas, la eficacia disminuye, y como muchos han experimentado, la respuesta al tratamiento se manifiesta entre las ocho y las diez semanas, incluso dentro de ese período de 12 semanas.

La daxibotulinumtoxina tiene una necesidad no satisfecha que se soluciona proporcionando una respuesta de mayor duración, y vamos a [00:02:00] hablar de eso en ese artículo y, con suerte, a lo largo de este podcast. 

Dra. Sara Schaefer: Sí. Y tal vez usted profundice un poco en esto, Dr. Gross, con la siguiente pregunta, que es, ¿en qué se parece o se diferencia químicamente DAXI de las otras toxinas botulínicas en uso?

Dr. Todd Gross: Sí. Hay tres componentes. En primer lugar, Daxxify está formulado con una molécula de neurotoxina de 150 kilodaltons, libre de proteínas accesorias. Entre las toxinas botulínicas aprobadas para el tratamiento de la distonía cervical, existe una variedad. Algunas tienen una molécula de 150 kilodaltons, otras una variable de hasta 500 kilodaltons y otras de 900 kilodaltons.

 Por encima de 150, se observa la inclusión de proteínas accesorias. En segundo lugar, Daxxify está formulado con un péptido patentado de carga positiva, que se utiliza para la estabilización. Y como se mencionó en el artículo, el péptido se une electrostáticamente a la neurotoxina central. Se ha demostrado que esto mejora la unión de la toxina [00:03:00] a la superficie neuronal y aumenta la escisión de SNAP 25 de forma dosis-dependiente.

Finalmente, Daxxify no utiliza albúmina sérica humana en su formulación, a diferencia de otros bots aprobados. La eliminación de la HSA evita el riesgo de transmisión viral que puede conllevar su uso en el proceso de fabricación. Además, da como resultado un producto estable a temperatura ambiente.

Dra. Sara Schaefer: Oh, interesante. Entonces, esa podría ser una opción para los Testigos de Jehová, por ejemplo, que no pueden usar otras toxinas botulínicas o eligen no usarlas debido a sus creencias religiosas en cuanto a ser inyectados con otros materiales humanos, ¿correcto?

Dr. Todd Gross: Absolutamente.

Dra. Sara Schaefer: En 2023, Daxxify fue aprobado por la FDA en Estados Unidos para el tratamiento de la distonía cervical después de que los ensayos clínicos demostraran su eficacia y un beneficio prolongado en comparación con la duración reportada para otras toxinas, como usted mencionó, Dr. Bahroo. [00:04:00] ¿Podría hablar brevemente sobre esos ensayos previos que llevaron a la aprobación de la FDA y dar una breve descripción general de sus protocolos y los hallazgos que llevaron a la aprobación, como información de contexto para su artículo?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutamente. Hubo dos ensayos de fase tres que llevaron a la aprobación. El primero fue ASPEN-1.

Se trató de un ensayo aleatorizado controlado con placebo, con una única inyección de seguimiento durante aproximadamente 36 semanas. Las dosis utilizadas fueron básicamente placebo, daxibotulinumtoxina (125 unidades y 250 unidades). El objetivo era observar el beneficio en comparación con el placebo para ambas dosis. Cabe destacar que ambas mostraron beneficios, con una incidencia relativamente baja de efectos adversos, como disfasia o debilidad muscular. Posteriormente, se realizó una extensión abierta del estudio, que incluyó un seguimiento de los participantes durante aproximadamente un año.

La dosis se ajustó gradualmente hasta aproximadamente 300 unidades, y nuevamente se observó la seguridad de los datos, tal como lo vimos con ASPEN-1. Estos son los dos estudios que llevaron a la aprobación. Por supuesto, según la etiqueta de la FDA, la dosis máxima es de 250 unidades, basada en el ensayo controlado con placebo, no en las 300 unidades del estudio abierto.

Dra. Sara Schaefer: Sí, hablaremos de eso un poco más tarde. Ya hablamos de la FDA de EE. UU. y su aprobación. ¿Podría usted comentar sobre el uso y la aprobación de Daxxify fuera de Estados Unidos, Dra. Gross?

Dr. Todd Gross: Por supuesto. Y como usted mencionó, Daxxify está aprobado para dos indicaciones en los Estados Unidos.

Fue aprobado para la indicación dermatológica de líneas glabelares en 2022 y para la distonía cervical en 2023. Posteriormente, fue aprobado para ambas indicaciones en China en 2024 y para ambas indicaciones en Australia también en 2024.

Dra. Sara Schaefer: ¿Y cómo llevó a cabo su estudio y qué hallazgos obtuvo, Dra. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: El programa de experiencia previa era básicamente una forma de que las personas obtuvieran experiencia en el mundo real fuera del contexto de un ensayo, que era un ensayo fundamental de fase tres.

Se seleccionaron 16 consultorios [00:06:00] en función de su experiencia en el tratamiento de trastornos del movimiento y del uso de toxinas botulínicas. Se incluyeron un total de 234 pacientes, hasta un máximo de tres ciclos. No todos completaron los tres ciclos, pero sí los tres. El objetivo principal era incluir pacientes que presentaban problemas de pérdida de eficacia.

Aproximadamente el 88% de los participantes tenían experiencia con la toxina botulínica, mientras que el 12% no la habían recibido. La gran mayoría de quienes ya habían recibido tratamiento, alrededor de tres cuartas partes, presentaban síntomas recurrentes antes de las 12 semanas. Aproximadamente el 15% manifestó estar satisfecho con su tratamiento anterior, pero, nuevamente, tres cuartas partes de estos participantes presentaban síntomas recurrentes.

Previamente, se les trajo a los pacientes, y para aquellos que ya habían estado expuestos a la toxina botulínica, la dosis inicial promedio fue de aproximadamente 244 unidades. Si bien se encontraba en el extremo superior de los datos de Aspen, aún se mantenía dentro de ese rango. Posteriormente, en cada ciclo, entre el primer y el segundo ciclo, se ajustó la dosis repetidamente.

Y obtuvimos dos grupos diferentes de [00:07:00] individuos que fueron tratados por síntomas de irrupción versus individuos que fueron tratados por mantenimiento estable de los síntomas. Los promedios del rango de dosis fueron 244 para el primer ciclo, 294 para el segundo y aproximadamente 315, con una dosis mediana de alrededor de 300 unidades.

Esto coincidía con el estudio abierto de Aspen. Ahora bien, como ya mencioné, había dos grupos. Los grupos que recibieron un ajuste de dosis ligeramente mayor lo recibieron porque experimentaron una recaída de los síntomas antes del siguiente ciclo de inyecciones. Por otro lado, a los individuos que mantuvieron el beneficio se les realizó un ajuste de dosis mucho menor. 

Dra. Sara Schaefer: Y usted mencionó las dosis medias en cada ciclo.

Y noté al leer su estudio que muchos de los pacientes con experiencia en Botox específicamente recibieron tratamientos en los que las cantidades excedieron los estudios originales y, en algunos casos, los excedieron con creces. ¿Estoy en lo cierto al decir que algunos de estos pacientes recibieron hasta 800 unidades por inyección? Y el estudio original, como usted mencionó, fue de 125 o 250 [00:08:00] unidades, y luego

hasta 300 en el estudio posterior. Y, en Estados Unidos, Medicare establece una dosis máxima de 250. ¿Podría hablarnos sobre la experiencia en la práctica clínica real en comparación con lo aprobado y cómo podría afectar la atención médica? 

Dr. Laxman Bahroo: Oh, absolutamente. Y creo que esto tiene dos componentes.

Primero, estos son los datos que obtenemos de un estudio en el mundo real. En estos estudios que se realizan, que son estudios fundamentales de fase tres, las dosis y el número de inyecciones son fijos, por lo que hay mucha menos flexibilidad. Como alguien me dijo una vez muy amablemente: "El hogar en el que vives es el hogar de la experiencia del mundo real".

Los estudios son como la casa que te muestran antes de comprarla, donde todo está impecablemente ordenado. Si bien se ve hermosa y limpia, no necesariamente se corresponde con la vida real ni con la práctica clínica. Ahora bien, sí, tuvimos personas que recibieron dosis más altas. Muy pocas, pero aun así, algunas recibieron dosis más elevadas, y por supuesto, también habían recibido tratamiento previo con toxina botulínica en dosis altas.

Además, también presentaban síntomas de irrupción significativos [00:09:00]. Así que partieron de una dosis base más alta y también aumentaron la dosis base. Pero ese es el beneficio que obtenemos de la experiencia en el mundo real: que existen casos atípicos e individuos con distonía cervical grave que a menudo pueden necesitar dosis más altas que las indicadas en la etiqueta del producto. 

Dr. Todd Gross: Y si me permite ampliar un poco los datos que se encontraron, como usted mencionó, el ensayo fundamental estudió 125 y 250 unidades.

Para fines regulatorios, se diseñaron para respaldar la aprobación, lo cual lograron con bastante éxito. Y como mencionó el Dr. Bahroo, al pasar a la práctica clínica, es posible observar un comportamiento diferente. Los hallazgos dentro de la experiencia del programa piloto fueron, como usted mencionó, una mediana de 300.

Muchos de los pacientes se encontraban dentro de un rango bastante estrecho alrededor de ese valor. Y observamos, en cuanto a la titulación, que muchos pacientes alcanzaron una dosis estable en el segundo o tercer ciclo. De hecho, el Dr. Bahroo mencionó que los aumentos del segundo al tercer ciclo fueron mucho más moderados que los del primero al segundo.

Esto refleja obviamente las necesidades individuales de los pacientes. Algunos [00:10:00] pacientes necesitan más, otros menos, y los pacientes que son seleccionados porque tienen síntomas recurrentes o que están tomando una dosis de toxina previa más alta podrían terminar necesitando dosis más altas de Daxxify. 

Dra. Sara Schaefer: Ahora pasemos a los efectos secundarios, que por supuesto es importante mencionar en cualquier ensayo de un medicamento.

Tanto en los estudios de registro como en el informe clínico, se informan tasas de eventos adversos clave, como disfasia y debilidad muscular, que parecen ser bajas en comparación con las tasas notificadas para otras neurotoxinas aprobadas. Sin embargo, si la toxina permanece en el organismo durante más tiempo, existe la posibilidad de que esos efectos secundarios se prolonguen durante un ciclo de inyección determinado.

¿Cuál es su explicación para esto y cómo cree que este hallazgo afecta las decisiones de tratamiento en la práctica clínica? 

Dr. Laxman Bahroo: Tomaré esa primero y tal vez el Dr. Gross pueda volver con una versión diferente de esto. Entonces, si lo miras, como mencionaste, los eventos adversos fueron menores, ¿cuáles fueron nuestros principales eventos adversos de vista previa? [00:11:00] la debilidad se observó en un poco más del 2%, creo que 2.4 para ser exactos.

Se observó disfasia en .3 y, como se mencionó, en muchos casos las dosis se ajustaron por encima de las dosis de ASPEN-1 y Aspen OLE. Creo que esto es lo que hace que la daxibotulinumtoxina sea única en ese sentido, ya que tiene un péptido llamado RT004, que está diseñado para cubrir la neurotoxina central de la toxina botulínica, pero también para aproximarla cerca de la membrana, la membrana cargada negativamente con un péptido cargado positivamente.

Permite una menor difusión fuera de ese sitio. Creo que eso lo hace único, ya que se absorbe más neurotoxina, se dispersa menos fuera del sitio de inyección hacia zonas no deseadas y, por lo tanto, se observan menos problemas relacionados con la propagación, como debilidad o disfasia.

Esa es la explicación que se me ocurrió sobre por qué observamos eso. Con el aumento progresivo de la dosis, no se produjo un aumento concomitante de los efectos secundarios. 

Dr. Todd Gross: Sí, creo que es una respuesta muy buena. Solo agregaría que lo que se observó en el programa de vista previa [00:12:00] fue muy consistente con lo que observamos en el ensayo pivotal y el estudio abierto que le siguió, que fueron tasas de disfagia que fueron de entre 1.6 y 3.8%, dependiendo del grupo de tratamiento, y tasas de debilidad muscular de 4.8 y 2.3% en los dos grupos de tratamiento.

Y cuando pasamos a la práctica clínica real, vimos que esas tasas eran bastante consistentes. 

Dra. Sara Schaefer: Por supuesto, no se trata de ensayos comparativos directos, así que hay que añadir una salvedad. Pero es interesante, sobre todo con la explicación química que usted dio, Dr. Bahroo, sobre por qué podría ser que los efectos secundarios fueran más limitados con esta toxina botulínica en particular. Así que, para aquellos médicos que estén escuchando esto y para los interesados ​​en Daxxify que estén considerando cambiar a sus pacientes, ¿qué consejos prácticos tiene para ellos en cuanto a...

Usted mencionó en su artículo información sobre razones e intervalos. Mencionó al Dr. Bahroo, que algunos [00:13:00] médicos que estudió en su estudio decidieron tratar a los pacientes antes de que comenzaran a experimentar una disminución del beneficio de sus síntomas, mientras que otros se retiraron debido a una disminución del beneficio de los síntomas.

Con la información que tienes, ¿qué medidas logísticas emplearías para un nuevo paciente en tu consulta? 

Dr. Laxman Bahroo: Hay mucho que analizar, y creo que esos son puntos increíblemente válidos. Digamos que al principio, comenzamos con una proporción casi de uno a uno entre daxi y onabot.

La mayoría de nuestros pacientes que ya habían recibido tratamiento estaban en Onabot. Así que comenzamos con una dosificación individualizada. Ahora bien, en general, contamos con 16 inyectores diferentes con 16 sistemas de dosificación distintos, pero nos mantuvimos bastante cerca de ese número. Los pacientes sin experiencia previa, por supuesto, comenzaron con una dosis más baja, ya que no existía un registro previo de su dosificación.

Como corresponde con pacientes sin experiencia previa con esta clase de fármacos, fuimos más conservadores. Con pacientes más experimentados, aunque no hubieran recibido DAXI previamente, fuimos un poco más flexibles con la dosificación. Y, por supuesto, la titulación lo compensó. Durante la titulación, pasamos de una dosis a una dosis cercana a 14 en ese intervalo de dosificación.

En definitiva, todo se redujo al intervalo de retratamiento. Este intervalo es interesante porque nuestra experiencia previa con casi todas las demás toxinas botulínicas era de 12 semanas, y se está seleccionando a personas, como ya mencioné, más del 80% de las cuales experimentan una disminución del efecto antes de recibir la siguiente dosis.

Entonces, ¿dónde establecemos el intervalo de retratamiento? Esto fue un poco una intuición por nuestra parte. Inicialmente, todos lo fijamos aproximadamente en un período de 12 o 13 semanas. Ahora bien, la situación problemática era que muchos pacientes estaban bien, y esto es un buen problema, pero estaban bien. Ahora bien, si un paciente está sentado frente a ti esperando sus inyecciones, si se tomó la molestia de venir, lo más probable es que no le guste irse y volver dos o tres semanas después.

Muchos de esos pacientes dijeron: "De acuerdo, iré a que me inyecten aunque esté manteniendo mi beneficio en ese momento". Ese fue un aspecto. Algunos de mis pacientes, y en general, de las 16 clínicas también hicieron lo mismo. Llamaban con una o dos semanas de anticipación y posponían la cita un par de semanas [00:15:00] después.

Así que había cierta incertidumbre sobre cuánto duraría este primer ciclo. Esperábamos un período de 14 a 16 semanas, pero los pacientes no estaban seguros porque presentaban síntomas recurrentes. Estamos acostumbrados a que estos pacientes tengan síntomas recurrentes, así que fue un poco difícil de determinar en ese sentido.

Descubrimos otra variable. El programa piloto comenzó a finales del verano o principios del otoño. Si miramos hacia adelante 12 o 13 semanas, estamos hablando de la temporada navideña. Unos pocos pacientes acudieron antes de las fiestas porque sabían que, debido a los horarios de los médicos, podrían estar ausentes durante un mes entero.

Y su temor, y esto es lo que varios de ellos me dijeron a mí y a otros proveedores, era: "¿Qué pasa si en las próximas dos semanas empiezo a sentir que el efecto desaparece y no puedo venir durante otras cuatro semanas? Entonces voy a ser muy malo". Así que las personas en el primer ciclo vinieron, aunque ya estaban estables con la dosis de mantenimiento, para recibir la inyección.

Ahora, el segundo ciclo, como pueden ver, se desarrolló un tiempo un poco más prolongado, y pudieron continuar por más tiempo. Primero, estaban acostumbrados a obtener la respuesta y pudieron tener más confianza en que iban a obtener la respuesta de mayor duración [00:16:00]. Además, ajustamos la dosis de aquellos que tuvieron síntomas de recaída para que pudieran obtener esa respuesta de mayor duración.

Hay matices, por lo que, en términos prácticos, yo comenzaría con una dosis cercana a la habitual. Si están tomando Onabot, con una dosis cercana a esa, sabiendo que voy a ajustarla. Les informaría que el intervalo promedio entre dosis en nuestro ensayo clínico es de aproximadamente 16 semanas. En cuanto a cómo prefieren venir los pacientes, eso depende del paciente y del médico.

Creemos que la duración de la dosificación de daxi ofrece flexibilidad. Puede haber personas que deseen inyecciones menos frecuentes debido al costo, la distancia o simplemente por preferencia, y otras que digan: "No, quiero un control perfecto, así que acudiré lo más cerca posible de ese intervalo para evitar recaídas".

Y esa es la belleza de ser inyector, en mi opinión: puedes aplicar la misma lógica a ambos pacientes dependiendo de lo que cada uno quiera aportar. Es como ver el vaso medio lleno y medio vacío. 

Dra. Sara Schaefer: Sí, puedo pensar en pacientes específicos de mi propia consulta que encajarían en cada una de esas categorías.

Dr. Laxman Bahroo: Sí.

Dra. Sara Schaefer: [00:17:00] ¿Algún comentario final de alguno de ustedes?

Dr. Todd Gross: Bueno, me gustaría aprovechar esta oportunidad para agradecerle la invitación a participar en el podcast y hablar sobre el artículo. Y quiero agradecer a los investigadores que proporcionaron la información para el mismo.

Como saben, a medida que nos preparábamos para pasar de la aprobación a la comercialización, contar con su opinión fue de un valor incalculable.

Creemos que este es un modelo muy eficaz para avanzar hacia la comercialización y adquirir esta experiencia inicial.

Dr. Laxman Bahroo: Por mi parte, mi comentario final sería que disfrutamos mucho de la experiencia previa. Nos gustó ver los datos de ASPEN y de la extensión abierta, y observar dónde se encontrarían realmente los datos...

Era una especie de manual o guía, y luego, al poner esa guía en práctica, perfeccionamos nuestras habilidades de inyección y titulación de dosis. Y les diré que muchos de nosotros titulamos y teníamos formas ligeramente diferentes de hacerlo, pero al final, todos los inyectores coincidimos en algunas ideas básicas.

Así que fue genial para nosotros hablar con otros inyectores de todo el país, intercambiar consejos sobre cómo abordar [00:18:00] algo y aprender unos de otros. Y como cualquier inyector te puede decir, uno siempre aprende de otro inyector y se beneficia de ello. Así que creo que, en definitiva, esto benefició nuestro aprendizaje sobre la toxina botulínica de mayor duración.

Nuestros pacientes que pudieron acceder a las toxinas botulínicas, ya fuera por cuestiones de coste o de duración del tratamiento, se beneficiaron de una terapia novedosa y, además, pudieron recibir varios ciclos de tratamiento para ajustar y perfeccionar el control de su distonía cervical.

Muchas gracias por invitarme. 

Dra. Sara Schaefer: Me gusta esta conclusión. Básicamente, no pertenecemos a compartimentos estancos. Tenemos que comunicarnos entre nosotros, ¿verdad?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutamente.

Dra. Sara Schaefer: Estupendo. Muy bien. Gracias por acompañarnos hoy.

Dr. Todd Gross: Gracias.

Dr. Laxman Bahroo: Muchas gracias. [00:19:00]