Alteraciones en el metabolismo de la dopamina y en la respuesta al tratamiento con levodopa/carbidopa en la deficiencia de MCT8. 

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En este informe, investigamos los mecanismos subyacentes de los trastornos del movimiento en el síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHDS) y evaluamos la eficacia terapéutica de la levodopa/carbidopa. También conocido como deficiencia del transportador de monocarboxilato 8 (MCT8), el AHDS es una encefalopatía ultrarrara ligada al cromosoma X causada por variantes patogénicas en el gen SLC16A2. Las variantes en este gen alteran el transporte de hormonas tiroideas (HT) a través de la barrera hematoencefálica desde las primeras etapas de la gestación. Esto resulta en niveles marcadamente bajos de HT en el sistema nervioso central y, en consecuencia, en un desarrollo cerebral alterado en múltiples poblaciones celulares. 

Clínicamente, además de las manifestaciones endocrinológicas, en particular un cuadro de tirotoxicosis periférica que puede provocar graves complicaciones metabólicas y cardíacas, este síndrome se manifiesta con un deterioro neurológico severo. Esto incluye retraso profundo del desarrollo y discapacidad intelectual, hipotonía axial, espasticidad, epilepsia frecuente y signos extrapiramidales que se ajustan a la definición de parkinsonismo del desarrollo. 

Dado que las hormonas tiroideas son esenciales tanto para el desarrollo fetal de los ganglios basales como para la síntesis y el transporte postnatal de dopamina, planteamos la hipótesis de que los trastornos del movimiento observados en el síndrome de deficiencia de dopamina en adultos (AHDS) se deben a una alteración de los circuitos dopaminérgicos. 

Para comprobar esta hipótesis, evaluamos una cohorte de diez pacientes varones con trastornos del movimiento hipocinéticos. El estudio midió las aminas biogénicas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes y monitorizó de forma prospectiva y/o retrospectiva su respuesta clínica a un tratamiento con levodopa/carbidopa mediante examen clínico, escalas neuromotoras funcionales estandarizadas y grabación en vídeo antes y después del tratamiento. 

El análisis del líquido cefalorraquídeo confirmó la implicación de la vía dopaminérgica. Los niveles de ácido homovanílico (HVA), un metabolito primario de la dopamina, fueron patológicamente bajos en tres pacientes, mientras que siete de cada diez pacientes presentaron niveles de HVA en el cuartil inferior de sus respectivos rangos de referencia para su edad. 

Posteriormente, nueve de los pacientes se sometieron a un ensayo con levodopa/carbidopa, ajustando la dosis hasta alcanzar un objetivo de 10 mg/kg/día. La respuesta clínica fue notablemente positiva. Con dosis superiores a 7-8 mg/kg/día, siete de los nueve pacientes mostraron mejoras claras en sus síntomas parkinsonianos. De hecho, los pacientes presentaron una disminución de la hipocinesia y la bradicinesia, así como una mejora en la hipomimia, lo que permitió expresiones faciales más evidentes, como la sonrisa. Además, los pacientes mostraron una mayor atención, interacción social y reactividad a los estímulos ambientales. Si bien el aumento de la actividad motora espontánea provocó una distonía de acción ligeramente más pronunciada en algunos pacientes, la mayoría de los respondedores observaron mejoras generales en sus puntuaciones de función motora gruesa (GMFM-88). 

En conclusión, este estudio aporta evidencia clínica y bioquímica de que la alteración del circuito dopaminérgico forma parte de la compleja fisiopatología del síndrome de deficiencia de MCT8. Los hallazgos destacan que la levodopa/carbidopa constituye una estrategia de tratamiento eficaz para aliviar los síntomas extrapiramidales y mejorar la reactividad ambiental en pacientes con deficiencia de MCT8. 

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